作者：王子莲、陈汉青，中山大学附属第一医院产科
妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。PGDM主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，GDM是孕期首次诊断的糖尿病，是妊娠期最常见的合并症之一。近年来随着二孩政策的开放、高龄和肥胖孕妇的增加及孕期糖尿病筛查策略的转变，PGDM及GDM的发生率显著升高，文献报道，我国GDM的发病率达17.5%［1］。众所周知，GDM增加巨大儿、肩难产、剖宫产、远期2型糖尿病及其他孕产期并发症、围产儿并发症及死胎等的发生风险［2-4］。近年来全球对死胎的理解和重视越发深入。
2011年及2014年，柳叶刀杂志分别推出死产及新生儿系列专题。2015年，WHO在《关于妇女、儿童、青少年健康问题的全球战略（2016—2030）》中明确指出下一阶段的全球可持续发展目标（sustainable development goals，SDGs）的首要任务是消除可预防的死亡，包括母体、新生儿、儿童、青少年的死亡以及死产［5］。如何有效防治妊娠合并糖尿病导致的死胎也成为研究的热点。本文回顾性复习了妊娠合并糖尿病有关胎儿死亡的发生率、危险因素、可能机制等相关文献，总结成文以期为临床提供参考。
1 死胎的定义
WHO关于死胎的定义是不论妊娠时长，胎儿作为妊娠产物在从母体内完全排出或取出前死亡即为死胎［6-7］。尽管WHO在定义死胎时有意避免提及出生体重或孕周，但是为了数据处理的可行性，又制定了死胎登记标准：即所有出生时体重≥500 g的胎儿或婴儿，都应进行登记。各国的死胎登记制度所采用的孕周和出生体重也不尽相同，我国目前并没有完善的死胎登记制度，而是以围产儿（孕周≥28周、出生体重≥1000 g）的登记制度来获取死胎的数据。在发达国家死胎的发生率0.13%～0.88%，平均为0.35%［8］，且大部分为胎死宫内，分娩时死亡占死胎的5%～10%，但在资源匮乏地区和发展中国家分娩时的胎儿死亡占绝大多数［9］。
2 死胎的危险因素
死胎的具体原因复杂，机制并不清楚。胎儿窘迫和缺氧、胎儿畸形、胎儿染色体非整倍体、胎盘功能不全、胎母输血、孕妇全身感染和败血症、妊娠期糖尿病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等均可能导致胎死宫内［10］。目前大多数的文献认为与死胎相关的危险因素包括：年龄（25～29岁年龄组的产妇死胎率最低，15岁及以下年龄组的死胎率是25～29岁年龄组的2.2倍，15～19岁年龄组比其高出了38%，35～39岁年龄组比其高出了33%，40～44岁年龄组是其2倍，45岁及以上年龄组是其2.8倍）、既往死胎史（aOR 5.91，95% CI 3.18～11.00）、糖尿病（aOR 2.5，95% CI 1.39～4.48）、吸烟（aOR 1.55，95% CI 1.02～2.35）、肥胖或超重（aOR 1.72，95% CI 1.22～2.43）和多胎妊娠（aOR 4.59，95% CI 2.63～8.00）等［11-12］。
3 妊娠合并糖尿病与死胎
妊娠期间的糖尿病与死胎的关系一直备受关注。研究发现，孕期未进行GDM筛查是足月不明原因死胎的三大常见原因之一［12］。孕前糖尿病的死胎风险及总体围产儿死亡风险明显比普通人群高［13］。其中1型糖尿病合并妊娠死胎的风险是正常人群的3～5倍［14-15］，2型糖尿病与1型糖尿病类似，死胎风险是正常人群的2～5倍［15］，而GDM与死胎的风险不如孕前糖尿病显著，其死胎的风险是正常人群的1.5～2.3倍［15］。如果糖尿病孕妇还合并肥胖［16］、高龄［17］、胎儿畸形［18］及胎儿生长受限等，其死胎的风险则会相应增加［19］。
4 妊娠合并糖尿病死胎的可能机制
妊娠期母体为了保证胎儿的生长发育会发生一系列的生理变化，其中糖代谢的变化是非常明显的，胰岛素抵抗是GDM的主要病理生理学机制，表现为空腹血糖水平的下降、体内抗胰岛素样物质（如胎盘泌乳素、雌激素、孕酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等）致胰岛素敏感性下降。为了维持正常糖代谢水平，胰岛素需求量相应增加，对于胰岛素分泌受限的孕妇，因不能维持这一生理代偿变化而导致血糖升高，使原有糖尿病加重或出现GDM。妊娠合并糖尿病时，可给母儿带来一系列的并发症，其死胎发生率高于正常孕妇。通常认为高血糖及血糖控制不佳的糖尿病孕妇更容易发生死胎。糖尿病导致死胎的具体机制目前尚不清楚，涉及的相关因素众多且存在交互作用。可能的作用机制总结如下。
4.1 母胎界面的微血管病变 PGDM患者常伴有糖尿病全身多系统微血管病变，尤见于病程较长的糖尿病患者。滋养细胞侵入失败可导致孕早期胚胎丢失，微血管病变增加绒毛浅侵入风险［12］，导致子宫胎盘血流减少和血管阻力增加，母胎界面的螺旋动脉血管重构率降低，影响随后的绒毛分化及成熟，导致孕中晚期的胎盘功能低下，从而影响胎儿的生长发育和宫内的安全。这个过程类似于妊娠期高血压疾病的发病机制，其结果导致小于胎龄儿、子痫前期、胎盘早剥等并发症的发生率增加，明显增加死胎的风险［20］。
4.2 高血糖 高血糖导致的死胎约占妊娠合并糖尿病死胎的一半。无论孕妇合并哪种糖尿病，高水平的血糖将通过胎盘直接进入胎儿体内，导致胎儿高血糖，继而诱发胎儿的高胰岛素血症。在未经合理治疗的高血糖孕妇中通常可观察到脐带血高胰岛素水平。高水平的胎儿胰岛素、血糖、氨基酸、脂肪浓度导致脂肪细胞有丝分裂、增加潜在的胎儿脂肪堆积。胎儿宫内的过度生长，使胎儿氧需求增加。胎儿氧需求和氧供应的不平衡导致胎儿、胎盘组织缺氧继而出现胎儿代谢性酸中毒。除了胎儿酸中毒外，胎儿窘迫可刺激血管内皮生长因子和纤维母细胞生长因子的分泌。当这些因子扩散通过胎盘时，导致胎盘血管的过度形成以增加母胎交换面积［20］。妊娠合并糖尿病时长期胎儿宫内缺氧的常见胎盘病理改变是胎盘绒毛的血管过度形成。胎儿窘迫调节一氧化氮的产生，导致绒毛血管的进一步扩张。有时，这些绒毛血管不成熟（结合孕龄的绒毛不成熟是糖尿病孕妇胎盘常见的组织学发现），不能支持快速生长的胎儿需求。胎儿为适应宫内慢性缺氧的环境而继发骨髓外造血和促红细胞生成素明显升高，出现多血质和血液浓缩的现象。母亲严重高血糖伴发糖尿病酮症酸中毒时，可导致胎儿体内乳酸堆积，上述一种或多种因素相互作用，从而增加死胎的风险［15］。
4.3 低血糖 低血糖是指成年人空腹血糖浓度低于2.8 mmol/L，糖尿病患者血糖值≤3.9 mmol/L即可诊断低血糖。妊娠期间由于生理性的变化，空腹血糖值不应低于3.3 mmol/L，餐后2 h的血糖值不应低于4.4 mmol/L。低血糖在孕期是一个非常危险的事件［21］，可分为严重低血糖、有症状记录的低血糖、无症状低血糖、可能有症状低血糖和假性低血糖。约75%的糖尿病孕妇在孕期至少经历1次低血糖［22］。目前不清楚低血糖是否可导致死胎。血糖是胎儿生长发育的一种主要营养物质，因此，有学者推测母体持续低血糖可能导致子宫胎盘血流降低和胎儿生长受限，而血糖过低加速脂肪分解，产生酮体过多，导致胎儿酸中毒，可能导致死胎，但目前仍缺乏足够的资料证实。
4.4 胎盘微环境改变 胎盘在GDM的发生发展中起到重要作用；而GDM反过来也会引起胎盘功能和结构的改变。GDM孕妇的胎盘绒毛成熟不良、干绒毛小动脉管壁增厚及管腔狭窄、绒毛间质血管过度充盈。这些改变导致胎盘供血减少，引起胎儿供氧和给养不足。胎盘激素和蛋白表达及分泌失调导致孕期胰岛素抵抗和GDM的发生，而持续代谢异常状态又引起胎盘的重构和功能的异常，从而通过营养供给的调控影响胎儿的生长发育。既往研究已发现，GDM和正常孕妇胎盘存在多种蛋白表达差异，包括转铁蛋白（transferrin）、瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）和新近发现的抵抗素（resistin）、内脂素（visfatin）等［23］。胎盘蛋白组学研究也发现，通过双向电泳凝胶分析妊娠期糖尿病孕妇胎盘蛋白质组与正常糖耐量孕妇胎盘蛋白质组存在较大差异，这些差异蛋白分子功能涉及凝血、信号传导、抗凋亡、三磷酸腺苷结合、磷脂结合、钙离子结合、血小板活化和蛋白合成等功能，其中的Annexin A2和14-3-3 protein ζ/δ可能参与胰岛素信号通路，而Annexin A5和Ras related protein Rap1A可能与凝血和纤溶相关［24］。
4.5 胎儿畸形 胎儿畸形也是死胎的一个主要原因［25］。高血糖会导致有丝分裂的超氧自由基的产生，激活各种代谢途径，产生各种毒性物质从而对胚胎产生损害，导致胎儿畸形［26］。研究显示，HbA1c≥8.5%时胎儿出现先天畸形的发生率达20%［27］。孕期常见的由母体高血糖导致的先天畸形是心血管畸形［28］。Simeone等［29］研究发现，PGDM孕妇的胎儿发生先天性心脏病的风险明显升高（OR 3.6，95% CI 3.0～4.9）。其他器官畸形包括神经系统畸形、胃十二指肠畸形（左结肠小、肛门闭锁）等。而Balsells等［30］研究发现，GDM孕妇发生严重胎儿畸形的风险明显升高（OR 1.4，95% CI 1.22～1.62）。
4.6 其他原因 临床实践中经常观察到没有任何原因的死胎。然而，胎儿解剖有时可能提供线索和解释胎儿死亡。研究表明，胎盘病理学改变在胎死宫内起了重要作用，90%胎死宫内的胎盘病理学检查都发现不同程度的胎盘血管异常［31］。糖尿病孕妇的胎儿宫内出现心脏增大和室间隔肥厚，产后死胎的尸检报告发现糖尿病胎儿的心脏较重，心室增厚［32］。糖尿病胎儿循环胰岛素水平增加导致心肌糖原沉积，超声心动图显示大部分胎儿有心肌病的证据［33］。Balli等［34］研究发现，糖尿病胎儿的多普勒超声心电图检查发现胎儿出现舒张功能障碍。推测心肌病可能是糖尿病孕妇不明原因死胎的一个可能原因。
随着对妊娠合并糖尿病筛查方法的普及、产前监护和治疗措施的改进，死胎的发生率明显下降。针对死胎的危险因素、机制的不断深入研究，开展相关的基础研究是今后进一步降低死胎发生的关键。临床工作中应重视妊娠期糖尿病的规范化管理，尤其是开展孕前咨询、加强孕期高血糖的筛查与管理、合理监护和及时终止妊娠，为减少妊娠合并糖尿病死胎的发生提供有力保障。
参考文献：略
来源：王子莲、陈汉青等，妊娠合并糖尿病与死胎[J].中国实用妇科与产科杂志，2017，33（11）。
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