糖尿病与肿瘤发病风险增高密切相关。据报道，2010年全球糖尿病患者已达2.85亿，预计2030年将达到4.39亿。因此，在糖尿病人群中开展肿瘤早期筛查及防治意义重大。肿瘤标志物是反映肿瘤存在和生长的一类物质，临床上广泛应用于肿瘤筛查、诊断和鉴别诊断。近年来，研究提示与正常人群相比，糖尿病患者血清肿瘤标志物水平呈升高或降低趋势，确切机制尚不清楚。
一、糖尿病与肿瘤发病风险
流行病学和临床研究均显示糖尿病和肿瘤之间有着共同的危险因素，且相互促进。糖尿病人群各种肿瘤致死率的风险比（HR）高于正常人群（表1）。Zhou等大规模临床回顾分析发现，在校正多种因素后，与血糖正常人群相比，糖尿病前期、未诊断糖尿病和已知糖尿病人群中肿瘤致死率的HR（95%CI）在男性中分别为1.13（1.00～1.28）、1.27（1.02～1.57）和1.71（1.35～2.17），女性中为1.11（0.94～1.30）、1.31（1.00～1.70）和1.43（1.01～2.02）。此外，与人胰岛素相比，胰岛素类似物是否会增加肿瘤的发生风险，尚存争议。
二、糖尿病与胚胎抗原类肿瘤标志物
1.糖尿病与癌胚抗原（CEA）：CEA是一种可溶性糖蛋白，分子量为180 kDa，CEA升高常见于胃肠道恶性肿瘤、肺癌等。MS是T2DM和心血管疾病高危因素。Lee等发现，不吸烟女性MS人群CEA水平与血糖呈正相关，校正酒精摄人、BMI等代谢因素后显示，随CEA升高，糖尿病、心血管疾病发病风险增高。Turgutalp等发现，与健康对照者相比，未经治疗的原发性肾小球疾病和DN蛋白尿患者CEA、甲胎蛋白（AFP）、总前列腺特异性抗原（TPSA）和游离前列腺特异性抗原（FPSA）水平降低；糖类抗原（CA）125、CAl53和CAl99水平升高；且与UAER及血浆白蛋白水平相关。
2.糖尿病与AFP：AFP是胎儿发育早期由肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，分子量70 kDa，AFP升高常见于肝癌、睾丸癌等。关于糖尿病与AFP研究主要集中在糖尿病妊娠状态母源性AFP（MSAFP）水平对筛查唐氏综合征、神经管缺陷疾病的影响。Thornburg等比较T1DM、T2DM和非糖尿病组孕妇AFP水平，组间比较，差异有统计学意义；校正体重因素后，T1DM和T2DM组问比较差异无统计学意义，均低于非糖尿病组；校正糖尿病和体重因素后，3组间比较，差异无统计学意义。Sprawka等分析胰岛素治疗的GDM患者、口服降糖药物治疗的GDM患者及正常孕妇MSAFP水平，发现校正体重因素前后各组MSAFP水平比较，差异均无统计学意义。
3.糖尿病与前列腺特异性抗原（PSA）：PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌，分子量为34 kDa的单链糖蛋白，前列腺癌时血清PSA水平常升高。Naito等调查日本老年男性时发现，校正年龄因素后，与超重男性（BMI为23.0～24.9kg/m2）比较，肥胖男性（BMI≥25 kg/m2）PSA水平较低；按BMl分层显示随BMI增加，PSA水平降低；且60岁以上糖尿病患者PSA水平低于同年龄非糖尿病人群。MUller等调查德国男性时发现，与非糖尿病人群比，胰岛素或口服降糖药物治疗的糖尿病患者PSA水平降低，且随HbA1C水平升高，PSA水平降低。Ohwaki等观察健康体检的日本男性人群，随访1年发现，HbA1c水平和PSA浓度呈正相关，HbA1C每增加1%，PSA浓度可增加5.7%。
三、糖尿病与糖蛋白类肿瘤标志物
1.糖尿病与CAl99：cAl99是胃肠癌相关抗原，其分子量>36 kDa，胰腺癌、胆囊癌等消化道肿瘤时常升高。Uygur-Bayramicli等发现，T2DM患者CAl99水平高于健康对照者，糖尿病是影响CAl99水平的独立因素。国内有学者发现，T2DM患者CAl99升高可能与血糖控制不佳、胰腺内分泌功能受损等因素相关。Gul等发现，与健康对照者比较，T2DM患者CAl99升高与病程、HbA1C等因素相关，建议将糖尿病患者CAl99正常值上限提高至57.14u/ml。Yoshioka报道了1例血型为Le（a—b-）表型糖尿病患者，随访4年发现，血清CAl99在予磺脲类药物治疗后升高，与剂量无关，改用中效胰岛素治疗后降低。
2.糖尿病与CAl25：CAl25是卵巢浆液性乳头状囊腺癌上皮细胞株OVCA33表达的大分子多聚糖蛋白，分子量>200 kDa。卵巢癌、胰腺癌时CAl25水平常会升高。Esteghamati等发现，糖尿病人群CAl25水平高于与非糖尿病人群，而MS者CAl25水平低于无MS者，且与BMI、载脂蛋白B等独立相关，与IR不相关。
四、糖尿病与酶类肿瘤标志物
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是烯醇化酶的一种同工酶，是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。Proshchirla等尸解时发现，T1DM患者的胰岛中无NSE表达，而无糖代谢紊乱人群，其神经纤维和胰岛中均有NSE表达，提示NSE可能参与了发病。Sandhu等嘲发现，与26名健康对照者和22例糖尿病患者相比，24例DN患者血NSE mRNA表达降低，其中，合并非增殖性和增殖性视网膜病变的DN患者，血NSE mRNA表达高于合并背景期视网膜病变患者。提示NSE mRNA可能是预测DN患者是否合并早期视网膜病变的有效生物学标志物。
五、小结
综上所述，糖尿病人群血清肿瘤标志物较健康人群有所变化，可能机制与糖代谢异常时肿瘤标志物的表达或代谢异常有关。糖尿病是肿瘤的高发人群，应尽早筛查，并开展大样本研究，以进一步明确糖代谢异常与肿瘤标志物间的关联及其机制，确定糖尿病患者肿瘤标志物的异常切点等。
来源：中国糖尿病并杂志.2016, 24(2).
作者：陈晶波 黄勤 第二军医大学附属长海医院内分泌科
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