► 周智广
撰写 | 罗说明 周智广 （中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 国家代谢性疾病临床医学研究中心）
编辑 | 丁新磊
近年来我国糖尿病防控形势异常严峻，发病率、患病率、病死率和疾病负担都处于高水平上升趋势。2017年, 国内外在1型糖尿病（T1D）临床诊疗方面取得了一系列卓越进展。年末岁初，让我们共同回顾2017 年国内外T1D防控工作取得的重要进展，展望2018年的工作。
T1D患病情况
根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的2017全球糖尿病地图（第8版），2017年全球约有4.25亿名成人患糖尿病，全球糖尿病患病率（20~79岁）估计为8.8%。患者人数最多的前三个国家分别为中国、印度和美国，患病人数分别为1.144亿、7290万和3020万。其中全球儿童和青少年T1D（＜20岁）患者数量为110万；据估计我国成人T1D患者约为600万例，儿童T1D数量也在逐年增加，患者总人数居全球第一。T1D的发生率在全球逐渐增加，一种可能的假设在于儿童肥胖率的增加或可部分解释T1D的增长。瑞典Censin教授用孟德尔随机化方法评估这一假说，选择了23个SNPs基因突变作为工具来检验该因果关联。结果显示儿童肥胖症与T1D风险影响明显相关（OR=1.32）。
儿童青少年T2D比T1D的并发症及合并症发生率更高 近期JAMA发表了一项关于SEARCH研究中的青少年糖尿病研究。该研究共收集了2018例20岁前起病的患者，其中1746例为T1D。结果表明T2D较T1D而言，患有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变的风险更高，但在动脉硬化和高血压发生率两方面两组无统计学意义。T1D患者糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、动脉硬化和高血压等并发症发生率为5%~10%，而T2D发生率为10%~47%。儿童及青少年糖尿病中并发症及合并症发生率均较高，但是与T1D比较，T2D的发生率更高。
T1D预防与诊断
T1D前期危险因素
一项比利时糖尿病注册项目，在胰岛自身抗体阳性的T1D一级亲属中，观察胰岛自身抗体、HLA 基因型、年龄对其20年内 T1D发生率的影响。共纳入了462例自身抗体持续阳性的患病同胞或子女进行随访。结果发现，具有 2种或以上抗体阳性的一级亲属20年内发展为T1D 的比例要明显高于单个抗体阳性者（88% vs 54%， P ＜0.001）。具有IAA和 GADA两个抗体阳性者，进展为T1D的速度要显著慢于具有IA-2A和/或 ZnT8A的双抗体阳性者。在具有多个抗体阳性者中，Cox回归分析表明， IA-2A阳性或ZnT8A阳性是快速发病的独立预测因子。在单个抗体阳性的一级亲属中，低龄、HLADQ2/DQ8基因型、IAA阳性是转变为多抗体阳性的独立危险因素。利用时间依赖性Cox回归分析发现，低龄、HLA-DQ2/DQ8基因型、多个抗体阳性与T1D快速发病相关。这些结果的发现有助于对T1D前期危险因素进行分级与管理。
口服胰岛素不能用于预防糖尿病
JAMA 发表的一项RCT（随机对照 试验），受试者来自加拿大、美国、澳大 利亚、新西兰、英国等多个国家并至少 有2种自身抗体阳性的T1D患者的亲属。随访分析结果发现，在T1D患者的自身抗体阳性亲属中，以7.5 mg/d剂量口服胰岛素并不能延迟或预防T1D的发生。故口服胰岛素并不能用于预防糖尿病。
新的生物标志物与T1D
国内李霞等研究发现，在正常对照组中血浆胰蛋白酶原水平随年龄增长而显著提升。而与抗体阴性正常对照组、抗体阴性亲属、抗体阳性高危受试者及T2D患者相比，新发及确诊的T1D患者血浆胰蛋白酶原水平明显下降。多变量方差分析表明，去除年龄及体质量指数（BMI）的影响，与抗体阴性受试者及单个抗体阳性患者比，多个抗体阳性患者及T1D患者的血浆胰蛋白酶原水平显著减低。研究表明血浆胰蛋白酶原水平或可作为T1D疾病进展的生物预测指标。
高敏肌钙蛋白T（hsTnT）是心血管疾病的标志物，在T2D中也作为肾病的标志物，但在T1D患者中意义尚不清。丹麦Steno糖尿病中心对 900例T1D患者进行了回顾性分析，其中458例合并糖尿病肾病，442例未合并糖尿病肾病，所有患者均检测了基线hsTnT水平，进行了最长达12年的随访，并利用Cox回归分析对基线 hsTnT与终末期肾病、全因死亡、心血管事件之间的关联进行分析。结果发现在合并糖尿病肾病的T1D患者中， hsTnT水平是患者发生肾衰竭和心脑血管事件的独立预测因子。
持续血糖监测与T1D
美国Jaeb健康研究中心Beck等开展了一项多中心RCT研究，使用持续血糖监测（CGM）评估成人T1D患者从每日多次胰岛素注射（MDI）切换成胰岛素泵（CSII）的血糖效果。结果表明成人T1D 的CSII起始治疗改善了血糖控制在 3.9~10.0 mmol/L，但也增加了低血糖的发生。将这些成果转化为临床实践都需要慎重考虑。加拿大多伦多西奈健康系统医学部Feig教授等在Lancet 发表一项有关对母体进行CGM 并评估孕妇产科和新生儿健康状况的研究。结果发现接受CGM的T1D 孕妇，新生儿的健康情况可显著改善，大于胎龄儿的发病率更低、新生儿超过24 h ICU入住的案例更少、新生儿低血糖发病率更低、住院时间减少1 d。这些结果可能归因于与胎儿暴露于母体高血糖的时间减少有关。结论认为CGM应当应用于所有接受胰岛素强化治疗的T1D孕妇。
T1D治疗进展
胰岛素泵治疗与T1D
CSII治疗可以改善青少年 T1D患者的代谢控制，但与短期 并发症的关系尚不清楚。Karges教 授等纳入446个糖尿病中心年龄小 于20岁且病程超过1年的30 579名 糖尿病患者进行分析，其中14 119 例患者使用CSII治疗（中位时间 3.7年），16 460例患者使用胰岛 素注射（中位时间3.6年）。结果 表明在年轻的T1D患者中，与胰 岛素注射疗法相比，CSII疗法可 显著降低严重低血糖和糖尿病酮 症酸中毒（DKA）的发生风险， 且能更好的控制血糖。结果发表 JAMA 上，这些发现为儿童、青少年和青年T1D患者进行CSII治疗可以改善临床结局提供了证据。
一项纳入了25项RCT的荟萃分析显示，与MDI相比，CSII治疗在儿童和成人T1D中均可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）。轻微或严重低血糖事件在两组方法中没有显著性差异，但CSII可降低夜间低血糖的发生率，而在低血糖发生时间上没有显著差异。
二甲双胍治疗与T1D
新近发表的二甲双胍治疗T1D患者的心血管和代谢效应（REMOVAL）研究不支持目前指南推荐的在长病程成人T1D患者中使用二甲双胍以改善糖代谢，但是发现二甲双胍可在心血管风险管理中有更广的作用。在T1D 中，二甲双胍可延缓动脉粥样硬化进展，降低体质量和低密度脂蛋白胆固醇水平，提示二甲双胍治疗可能降低长期心血管疾病风险因素，为二甲双胍治疗T1D提供了新的视角。
另一项对2个队列进行为期10 年的回顾性研究，在进行强化胰岛素治疗的T1D患者中，评估加用二甲双胍的辅助治疗作用。结果显示，在加用二甲双胍治疗的第1年，二甲双胍队列患者BMI和胰岛素剂量有轻微且非显著性下降，而10 年后的数据显示，二甲双胍治疗对 HbA1c、胰岛素剂量及BMI并没有持续影响。结论表明，二甲双胍用作 T1D患者辅助治疗时，尽管对BMI 和胰岛素剂量可能有短期改善作用，但随访10年无长期保护效果。
GLP-1类似物治疗与T1D
利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，加拿大Dube等针对T1D患者进行了为期24周的交叉设计、随机、双盲试验，观察利拉鲁肽联合胰岛素治疗对超重T1D患者的作用。结果显示，胰岛素治疗基础上联合利拉鲁肽治疗并未能显著降低HbA1c水平，也未减少胰岛素用量。但利拉鲁肽对代谢的改善作用十分显著，加用利拉鲁肽治疗组患者的体质量、BMI、腰臀围、体脂、CT测量的腹围和大腿围、收缩压与舒张压均较对照组患者显著降低，且利拉鲁肽治疗未增加患者低血糖事件的发生率。研究表明，对于超重T1D患者，在胰岛素治疗基础上加用利拉鲁肽，能够显著改善代谢情况，且不增加低血糖事件的发生风险。艾塞那肽亦为GLP-1类似物，南京医科大学JiangLL等探索艾塞那肽在T1D中应用是否可以提高血糖控制，减少低血糖的发生率，以及影响反调节激素对低血糖的反应。结果显示，艾塞那肽组治疗4周后，体质量、BMI、总胰岛素剂量、果糖胺和血糖波动显著降低。与单用胰岛素组相比，艾塞那肽组的血糖波动平均幅度和变异系数显著下降。类似地，在艾塞那肽组中发现精氨酸刺激试验中胰高血糖素显著降低。在低血糖钳夹试验中艾塞那肽组中有残留胰岛功能的患者在低血糖时出现基础C肽和胰高血糖素升高的趋势。研究表明，尽管艾塞那肽可以抑制T1D患者血糖正常或高血糖时胰高血糖素的分泌，但对胰岛功能完全衰竭患者的胰高血糖素和反调节激素没有影响。
SGLT2抑制剂治疗与T1D
DEPICT-1是一项在17个国 家143个基地的双盲、随机、平行 对照、Ⅲ期多中心研究。最终纳入 了833例T1D患者，结果显示与安 慰剂组比较，两组不同剂量的达 格列净（5 mg， 10 mg）治疗的患 者HbA1c均有明显下降。在达格列 净组和安慰剂组，最常见的不良 反应为鼻咽炎、尿路感染、上呼吸 道感染和头痛。低血糖发生率与 DKA发生率在治疗组和安慰剂组均无显著性差异。研究表明，达格列净是胰岛素治疗血糖控制欠佳的T1D患者的有前景的补充治疗药物。 sotagliflozin是新型SGLT1/2 双靶点抑制剂，美国一项来自全球133家中心的临床Ⅲ期双盲研究纳入1402例接受胰岛素治疗的 T1D患者，评价 sotagliflozin联合胰岛素治疗T1D患者的安全性和疗效。主要研究终点为24周HbA1c 低于7%，没有严重低血糖或糖尿病DKA。结果显示， sotagliflozin 治疗组达到主要终点的患者比例明显高于安慰剂组，且HbA 1c、体质量、收缩压、平均胰岛素日剂量治疗后较基线下降更显著。而两组严重低血糖发生率没有差别。低血糖发生率在sotagliflozin 治疗组较安慰剂组明显减少，但 sotagliflozin治疗组DKA发生率较安慰剂组要高（3.0% vs 0.6%）。该研究表明，接受胰岛素治疗的 T1D患者，HbA1c 低于7%且无严重低血糖或DKA的比例在治疗组较安慰剂组要显著增高，但是 sotagliflozin治疗组DKA发生率要高于安慰剂组。
脐血干细胞教育治疗与T1D
T1D由于自身免疫攻击 胰腺β细胞，导致胰岛功能受 到破坏。所以常规胰岛素治疗 无法从根本上调节自身免疫反 应及控制病情进展。中南大学 湘雅二医院会同美国哈肯萨克 大学医学中心在全球率先开展脐血干细胞教育治疗青少年 T1D。项目开展以来，已经有来自中国、美国、西班牙、澳大利亚、巴西、印度、墨西哥的40例患儿陆续接受了治疗，如今治疗效果初见端倪，胰岛素用量有所降低和胰岛功能衰退速度较对照有所延缓，个别患儿甚至在随访的 15 个月期间，完全脱离胰岛素治疗。脐血干细胞教育治疗为T1D的治愈带来了曙光，但目前限于研究阶段，还有更多的工作需要去进一步开展与证实。
特异性抗原肽治疗与T1D
特异性抗原肽免疫治疗很长一段时间以来被认为是理想的T1D治疗方式。如今，绝大多的研究者认为在自身抗体阳性的亚临床阶段被认为是胰岛特异性免疫干预较好的时期，可以实现选择性的免疫耐受。Alhadj等对新诊断T1D患者每2周或者每4周进行HLA-DR4-限制性免疫原性胰岛素原肽段皮下注射持续6个月治疗。结果发现免疫治疗组2周一次或4周一次注射耐受性好，无系统性及局部高敏反应，与对照组比，其刺激后C肽水平较基线无显著性变化，而对照组刺激后C肽较基线明显下降，且每日胰岛素剂量未发生改变，而对照组1年后每日胰岛素用量增加了50%。故胰岛素原肽段的免疫治疗是安全的，且不加速β细胞功能的下降。
闭环人工胰腺与T1D
Weisman等研究人员对人工胰腺系统和传统胰岛素泵的相关研究进行了荟萃分析与系统述评。该荟萃分析最终入选了24项研究包含了27例对比组，共涉及到585例患者。结果表明，人工胰腺系统较传统胰岛素泵可更快的使患者血糖达标，而双激素（胰岛素-胰高血糖素）输注人工胰腺系统较单激素（胰岛素）输注系统血糖达标时间更短。上述研究结果表明，人工胰腺系统可极大的提高门诊患者血糖达标率。美国现在可以提供混合闭环胰岛素泵和CGM系统，该系统能根据血糖值自动调整基础胰岛素输注速率，预计在未来几年更多类似的系统会获得批准。
低血糖与T1D并发症
低血糖与T1D
DCCT研 究 表 明 ， M D I或CSII强化治疗能改善血糖控制，并达到更好的长期疗效。DCCT/EDIC研究3０年的跟踪随访研究队列中严重低血糖的发生率，结果显示DCCT/EDIC研究中约一半的患者曾有过严重低血糖发作。在EDIC研究中，DCCT强化治疗组的严重低血糖发生率逐渐下降，而之前的常规治疗组严重低血糖发生率逐渐升高，最终严重低血糖发生率在两组中趋于一致（分别为36.6与40.8次/100患者年）。无论哪个治疗组，严重低血糖发生率随着HbA1c的降低而增加。既往严重低血糖病史是后续再发强有力的的预测指标。青少年患者严重低血糖风险增加，而使用CSII可降低严重低血糖风险。在减少系统性低血糖事件频率方面，JAMA发表的研究表明与甘精胰岛素U100治疗比，德谷胰岛素导致系统性低血糖事件的速率全面地减少。低血糖的标准治疗是口服碳水化合物，但常导致高血糖及额外的热量摄入。一项发表在Diabetes Care的研究显示低剂量胰高血糖素可以成功治疗轻度低血糖，并且可能避免口服碳水化合物所引起的不必要的热量摄入。
DKA起病是T1D患者长期血糖控制不佳的独立预测因子
一项前瞻性队列研究纳入了3364例T1D患者，并进行了最长达15年的随访。结果显示DKA起病可作为HbA 1c控制不佳的独立预测指标。与非DKA起病患者相比，重度DKA起病者与轻/中度DKA起病患者的HbA 1c水平要分别高出1.4%和0.9%。而少数民族、初诊时无健康保险者，HbA 1c水平分别升高0.5%和0.2%。初诊时使用胰岛素泵、父母或同胞中有一位患T1D者，其HbA1c水平可分别降低0.4%及0.2%。结论认为DKA起病是儿童/青少年T1D患者长期血糖控制不佳的、除人口学和社会经济学以外的独立预测指标。
ACEI类药物和他汀类药物不能降低青少年T1D患者尿白蛋白排泄
在青少年T1D患者中，尿白蛋白排泄率迅速增加是肾脏和心血管疾病的长期危险因素。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物和他汀类药物在T2DM中已得到广泛应用与认可，为评估青少年T1D患者尿白蛋白排泄增加是否能从ACEI和他汀类药物治疗中获益。剑桥大学研究人员筛查了4407例10~16岁的青少年T1D患者。分析显示ACEI类药物治疗与安慰剂组相比，尿微量白蛋白发生率要低，但没有显著性差异。他汀治疗组总脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯水平等比例均有明显下降。而两类药在颈动脉内中膜厚度和其他心血管标志、肾小球滤过率和视网膜病变进展方面均没有明显效果。各组间严重不良事件相似。结论认为ACEI类药物和他汀类药物不能降低青少年T1D尿白蛋白/肌酐比值。
冠状动脉搭桥术更合适于T1D合并冠心病患者
Nystrom等学者探讨了对于合并有多支血管病变的T1D患 者 ， 评 估 冠 状 动 脉 搭 桥 术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的优劣。研究纳入1995年到2013年在瑞典进行了血管重建的T1D患者，其中683例T1D接受了CABG术，1863例接受了PCI术，随访10.6年，结果显示CABG 组53%的患者和PCI组45%的患者死亡，两组全因死亡风险相似，但是与CABG组比较，PCI组患者冠心病病死率、心肌梗死、血管再狭窄的风险更高，提示对于T1D而言，CABG可能更为合适。
T1D管理
远程技术与T1D
在过去的20年中，科技的进步使得T1D的自我管理变得更加有效和便利。远程技术是指用于提供远程的服务电子系统，包括诸如远程医疗、手机健康应用、基于游戏的支持、社交平台以及患者门户网站等。美国俄勒冈健康与科学大学Duke教授在Lancet Diabetes Endocrinol撰文总结了经验性的远程技术文章，提供关于现有的远程技术对于改进T1D管理的有效性信息，同时还探讨了隐私、伦理以及监管问题、全球推广及知识代沟在远程技术应用中的问题以及对于未来方向的建议。
“中国T1D联盟大会2017”在长沙顺利举办
2017年9月1~2日，“中国T1D联盟大会2017”在长沙举办，会议开创邀请患者、患者家属参与学术会议的先河，围绕“探讨老问题，制定新对策”主题，就T1D患者的生存现状和面临困境、T1D治疗进展和难点以及T1D患者的教育和管理等问题进行了交流。联盟的宗旨是“研究、照护、教育”，中国T1D联盟首任主席周智广教授表示，中国T1D联盟将致力于合作开展T1D多中心前瞻性临床研究，探索和推行T1D分级诊疗及整合管理门诊模式，针对患者开展系列教育活动，提升我国大众对T1D的认知和重视；并搭建医院之间、医患之间交流的网络化平台，共享最新医疗资讯。
摘自：《中华医学信息导报》2018年第3期
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