疫苗接种是预防和控制儿童各种感染性疾病最重要的方法，但与疫苗接种相关的不良事件使家长及医务工作者对接种疫苗产生了许多顾虑。多数常见的疫苗反应对机体只有一过性的生理性反应，主要包括局部疼痛、红肿、全身不适、发热、疲劳、头晕、头痛、腹泻、过敏等，而严重的不良反应包括惊厥、癫痫、脑病、过敏性紫癜等。在国内外已经进行过大量临床及流行病学研究，探究疫苗接种与在疫苗接种后出现的神经系统疾病之间是否存在因果关系。一般认为疫苗与儿童期的癫痫发作无因果关系，然而其发作可能与疫苗接种引起的发热相关。现就疫苗与儿童癫痫进行讨论，探讨其相关性。
1 疫苗与热性惊厥(FS)
FS是在儿童中出现的与发热相关的惊厥发作，诊断需排除颅内感染、代谢性疾病及无热惊厥史，患病率为3%～5%。发热是一种常见的疫苗相关不良反应，同时也是FS发作的诱因。在疫苗接种当天，FS的发作风险会有短暂的增加，然而在随后的几天内又出现一个轻微的降低，提示疫苗接种只是诱发了在随后几天内可能发生的FS。FS是一种常见的儿童期惊厥，不会造成长期的神经系统损害或发育落后。然而其发作通常会引起家长的焦虑，造成家长对疫苗接种产生顾虑。因此，许多研究详细探讨了疫苗接种相关的FS。
Barlow等总结了679 942名儿童使用340 386剂全细胞百白破疫苗(DTP)及137 457剂麻风腮疫苗(MMR)后FS及无热惊厥的发生率，发现接种DTP引起的FS发作风险仅在疫苗接种的当天增加，出现率估计为6/10万～9/10万，接种MMR引起的FS发作风险在疫苗接种后8～14 d增加，出现率估计为25/10万～34/10万，但这些风险均不会遗留长期的不良影响。另一项大型研究表明，FS的风险在A型流感(H1N1)疫苗接种后的风险增加了2倍，但感染流感后FS的发生风险会提高更多。
无细胞DTP相比于全细胞DTP引发FS的风险更低。Cody等发现2岁以下儿童无细胞DTP接种2 d内FS的发生率为1/19 496剂，而全细胞DTP接种2 d内FS的发生率为1/2 835剂。与麻风腮疫苗和水痘疫苗2种一起接种(MMR＋V)相比，麻风腮-水痘联合疫苗(MMRV)的发热与惊厥风险增加。3价流感灭活疫苗和13价肺炎球菌结合疫苗不会提高FS的发生风险。另外，疫苗联合接种会增加FS的风险，如流感疫苗与肺炎疫苗联合接种，流感疫苗与无细胞DTP疫苗联合接种。
疫苗相关的FS预后与非疫苗相关FS相比并无差别，Tartof等总结了3 348例FS患者资料，将其分为疫苗相关FS组和非疫苗相关FS组，分析其因FS住院、FS再发和诊断为癫痫的情况。结果提示两者的住院率及再发情况差异无统计学意义，之后发展为癫痫的风险也无不同。
2 疫苗与无热惊厥及癫痫
疫苗接种相关FS的患儿发展为癫痫的风险相比于非疫苗相关FS的患儿并未升高。随着寻找癫痫病因手段的增多，癫痫发作的病因在越来越多的"疫苗相关性癫痫"患者中被发现。Verbeek等通过一项基于人群的队列研究分析了990例在接种疫苗后出现发作的患儿临床资料，发现在大多数患儿中，这些接种疫苗后出现发作的患儿，无论是癫痫性脑病还是良性癫痫，均因基因或结构的异常导致癫痫出现。
早在1997年美国国家疫苗接种咨询委员会(ACIP)就已经提出对于已经控制的惊厥或癫痫，或者病情已经稳定的其他神经系统疾病患者可以接种DTP疫苗。在意大利2013年发表的关于癫痫和疫苗的指南中，Pruna等提出：(1)疫苗不会造成无热惊厥或癫痫；(2)没有证据表明疫苗与某种癫痫综合征相关；(3)在已经出现特发性或症状性癫痫的患儿中，疫苗相关不良反应的风险不会增加。同时他们建议有特发性或症状性癫痫的患儿在无禁忌证时接种疫苗。在我国2010年修订的《中华人民共和国药典》中也将DTP疫苗的接种禁忌证修正为脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病患者，但由于观念更新缓慢，仍有一部分家长和医务人员对常规疫苗接种过度保守。
3 疫苗与癫痫性脑病
癫痫性脑病是由癫痫发作造成慢性神经功能衰退的一组疾病的总称，其发作具有年龄依赖性。儿童期大多数疫苗均在出生后18个月内完成接种，其接种十分密集且于癫痫性脑病的发生时间区段相重合，因而很难判定疫苗接种与癫痫性脑病的出现是否存在因果关系。相继有许多研究讨论疫苗接种是否会造成癫痫性脑病这种严重的神经系统损伤，这些研究均发现许多病例存在其他引起癫痫性脑病的病因，疫苗接种更像是一个触发因素，而不是根本病因。
相当一部分接种疫苗后出现癫痫性脑病的病例被认为与婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，又称Dravet综合征相关，这是一种由编码钠离子通道基因(SCN1A)突变所引起的单基因遗传病。2006年澳大利亚的一项研究发现，在14例接种疫苗后出现癫痫性脑病的患者中有11例被诊断为Dravet综合征。之后一个美国的病例系列报告也诊断5例疫苗接种后癫痫性脑病患者为Dravet综合征。一般认为疫苗接种促发了Dravet综合征患者癫痫的发作，同一澳大利亚团队在之后的研究中发现，疫苗接种并不会影响Dravet综合征患者的病情预后。一项荷兰的研究同样得出接种疫苗不会影响Dravet综合征病程的结论。
Lateef等回顾性分析了165例被认为出现疫苗相关脑损伤的病例，发现相当一部分宣称出现疫苗相关损伤的患者有预先存在的精神或神经系统异常。其中13%的病例在接种前即存在抽搐发作，10%的病例在接种前的神经系统检查中发现异常；最终69%的患者被诊断为癫痫，其中17%(28例)表现为肌阵挛癫痫，可能被诊断为SMEI。另外，还有16%的患者癫痫发作被认为与疫苗接种无关，而是由结节性硬化症(TSC)等导致。在他们的研究中，一部分患者在出现"疫苗损伤"之前就已经存在神经状态异常，但由于婴幼儿的发育评估比较困难，很难准确判断是否有预先存在的神经或发育异常。
婴儿痉挛症(IS)是一种发生机制与免疫因素相关的癫痫性脑病，但免疫因素不是IS发生的决定性病因，脑发育不良、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿低血糖脑病、TSC等均能引起IS。在疫苗接种后出现IS的病例中，最多报道的是DTP疫苗。但一系列研究已经证明，DTP未明显增加接种后急性脑病等严重疾病的发生。Goodman等通过3种统计学模型(相关、时间联系和无关)检验了DTP疫苗接种与IS的关系，结果显示在已经存在异常的患儿中两者没有联系，而在既往正常的患儿中疫苗接种与IS提示为时间联系，即在总体上DTP疫苗没有增加致病率，而是缩短了发作出现的潜伏期，没有数据能够证明二者相关。
4 小结
疫苗接种可导致FS的风险增加，但这种风险增加并非是疫苗损伤了神经系统，而是疫苗接种后产生的发热诱发了FS；疫苗相关FS与非疫苗相关FS的预后并无不同。疫苗接种后出现的癫痫及癫痫性脑病虽然与接种存在时间上的先后，但没有证据显示疫苗接种会损伤神经系统造成癫痫发作。相当一部分接种后出现癫痫发作的患儿被发现存在其他产生癫痫的病因，如基因突变、脑结构异常等。对于Dravet综合征的患儿疫苗接种不会影响疾病的预后，合理选择抗癫痫药物有助于控制癫痫发作。然而在国家法定的甲、乙、丙3类传染病中，脊髓灰质炎、麻疹、流行性乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、腮腺炎等包含在乙、丙类传染病之中，且这些可以通过疫苗接种降低发病率的疾病很可能是致死性的或伴严重、不可逆的并发症。因此，对于公众来说可能出现癫痫性疾病不应该成为拒绝接种的理由，而对于已经存在癫痫或其他神经系统异常的患儿来说，疫苗接种并非绝对禁忌，但一定要待病情平稳之后经过神经专科医师评估，并与家长沟通，在流行性乙型脑炎、白喉等烈性传染病与疫苗接种的风险之间选择，为患儿带来最大利益。
来源：中华实用儿科临床杂志,2017,32( 8 ): 634-636.
作者：张梦娜 邹丽萍
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