严重脓毒症和脓毒性休克仍是造成儿童死亡的主要原因。尽管在预防和治疗上有进展，但对临床医师来讲，严重脓毒症患儿的治疗仍然是重大挑战。目前，儿童严重脓毒症和脓毒性休克的治疗指南主要根据成人的数据，其来源于现有多个大型随机对照研究所获取的最佳证据及专家共识。现阶段在许多方面，脓毒症仍在进行成人和儿童研究，现聚集于近3年儿童脓毒症的进展。总结如下。
过去10年，由于研制出有效对抗儿童社区获得性脓毒症最常见原因的疫苗，儿科严重脓毒症的流行病学已经发生了很大变化。在20世纪90年代早期开始将B型流感嗜血杆菌(HiB)疫苗作为婴儿预防接种疫苗的常规安排，随后引入C血清群脑膜炎球菌疫苗，然后是7～13价肺炎球菌疫苗和最近推出的B血清群脑膜炎球菌疫苗。因此，儿科重症监护室严重脓毒症病因流行病学已经发生了完全改变。后免疫接种时代，入住儿科重症监护室的严重脓毒症患者越来越常见的是那些极早产、存在基础疾病和免疫力低下患儿。
由于这种流行病学的变化，对儿童脓毒症病理生理的理解将更加困难，既往合理干预阻断"炎症级联反应"的治疗方法其疗效已被证明低于预期，可能是因为这些患者患社区获得性脓毒症时免疫功能低下，是呈现出多种病理生理机制的异质体。但"拯救脓毒症运动"(SSC)提出的常用措施或"集束化治疗"在成人临床实践中已经被证明有效，这些方法很可能在儿科实践也是有益的。
当前针对脓毒症治疗是根据SSC指南来执行的。SSC的这些建议是跨国多中心合作的结晶，这些建议是在全面系统分析文献资料，并进行系统评价基础上结合专家意见后形成。SSC建议聚焦在严重脓毒症和脓毒性休克的早期识别，强调早期静脉抗生素应用与血流动力学复苏及随后脏器功能的支持治疗。
儿科推荐不同于成人的建议，专家认为从成人研究推断的条款用于儿童显得证据不足。SSC中有关儿童指导意见有以下几点不同于成人：儿童在难以获得中心静脉途径时，建议使用骨髓和外周血管途径输注血管活性药物；快速液体复苏；血管活性药物类型和输注速度以及肺保护性通气策略的使用也不同于成人等。美国危重病协会也发表了新生儿和儿童脓毒性休克血流动力学支持临床指南(ACCM)，这些建议特别适用于新生儿和儿科人群，因此，ACCM的许多建议被SSC采纳，SSC和ACCM指南目前仍在更新。
1、早期目标导向治疗
"早期目标指导治疗" (EGDT)是给脓毒症和脓毒性休克患者在一定时间内设定治疗要达到的生理目标。Rivers等首先发表具有里程碑意义的论文：他们的单中心临床证据表明，针对血压、灌注(尿量)和中心静脉氧饱和度靶向目标可获有益结果(如降低病死率)。这只是一个单中心随机对照研究，研究表明，根据设定的流程化复苏目标导向治疗，可以降低脓毒性休克患者院内病死率和缩短住院时间。虽然EGDT被收录入SSC指南，但关于其原始试验设计、操作难度和潜在并发症等方面仍有争议，这些争议尤其与儿科相关，特别是需要早期穿刺颈内静脉或锁骨下静脉，以获取中心静脉氧饱和度争议更大。
2、抗生素使用时机
治疗感染性休克的一个原则是早期经验性使用抗生素。大型国际多中心试验观察近18 000例成人严重脓毒症或脓毒性休克患者表现出延迟抗生素使用与增加疾病的严重程度及器官功能障碍和病死率之间存在显著相关。这个研究表明，抗生素应用每推迟1 h，死亡风险比稳步增加(表1)。这是一个很及时的研究，它表明脓毒性休克和严重脓毒症一经诊断，抗生素的及时应用是最重要措施之一。儿科最近的一项研究表明，延迟抗生素使用和器官功能障碍风险之间类似的相关性。
3、液体复苏
2011年Fluid Expansion as Supportive Therapy(FEAST)发表的研究提示，与常规对照组相比，治疗脓毒症休克液体复苏组儿童病死率增加，这引起人们对研究儿童感染性休克液体复苏治疗可能导致液体超负荷的强烈兴趣。鉴于FEAST研究的人口和环境的设定(资源贫乏地区)，目前尚不清楚此项研究结论是否适用于资源丰富的地区。在改变当前脓毒性休克治疗共识之前，需要进一步严格和更有说服力的研究。毫无疑问，早期积极液体复苏与严重脓毒症和脓毒性休克的治疗结果改善有关。尽管在这些情况下，严格进行随机对照试验很难进行，但最近的一些成人研究表明此类研究是可行的，且应该优先在儿科实践，令人振奋的是，这样一个开拓性研究最近获得英国国家健康研究所的基金资助，目前已在进行中，结果很值得期待。
在脓毒症中使用类固醇激素在临床实践和文献中一直是一个争论的问题，原因同病理生理有关，包括脓毒症相关的肾上腺抑制，机体对正性肌力药物反应迟钝和失控的炎症反应，根据这些机制所推断出的结论是皮质类固醇激素治疗休克患者应该提供了多种益处。然而，临床证据基础没有反映出这一理论上的益处。现有成人使用类固醇治疗感染性休克疗效的证据相互矛盾，且在儿科中的应用没有大型随机对照试验证据支持。2013年公布的一项荟萃分析得出非常有限的证据，支持在儿科感染性休克使用类固醇激素。鉴于目前状况，迫切需要在资源丰富地区进行一个大规模随机双盲对照研究，充分证实类固醇激素治疗可能带来的益处，特别是在儿童中的应用。
除对已建立的治疗进行研究外，也应该了解什么患者因素可增加儿童患严重脓毒症的风险。虽然研究这些患者的特征是探索性的，但这样的研究可能为未来严重脓毒症提供新的治疗方法。
1、遗传学
目前技术呈爆炸性发展，允许人们研究遗传对疾病的易感性和感染严重程度的影响。目前，有很多研究在评估基因多态性对成人和儿童严重脓毒症的影响，且有的研究已经证明疾病严重程度与基因多态性之间存在关联。然而，这些研究大多因为证据不足、人群选择有异质性，因而无法验证其最初的研究结果。在过去5年里，使用全基因组研究已成为可能，随着技术进一步的发展，无疑将会使个体化治疗成为可能。现有技术能做到在取样后几小时内分析基因调控机制，这样使得临床医师及时干预已被激活或抑制的特定通路成为可能。目前，这项研究还没有临床应用报道，但基因检测可以首先用在患者危险分层上。
2、维生素D
维生素D与支气管哮喘、湿疹、呼吸道感染和脓毒症等有关。最近有研究表明维生素D水平和脓毒症严重程度之间有联系，这些研究显示维生素D水平较低的儿童更有可能患脓毒症，增加疾病严重程度和儿童重症监护室的住院时间。最近的一项成人荟萃分析证实维生素D水平与脓毒症有关。下一个阶段研究的重点将是评估补充维生素D是否改善脓毒症患儿的预后及缩短儿童重症监护室的住院时间。
结论：在过去3年，脓毒症的研究主要集中在液体复苏和EGDT上，成人研究的数据较多，有必要论证成人数据是否适用于儿科患者。进一步研究的重点方向之一是要优化儿童液体复苏的最佳方法。目前研究的主要焦点集中在基因研究，这可能会发现治疗新策略。儿童脓毒症管理的核心原则是进一步确认国际指南提出的早期抗生素应用和适当器官支持治疗的益处。
来源：许煊. 聚焦儿童脓毒症的治疗进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(6):401-403.
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