咽喉反流性疾病（LPRD）是胃内容物反流至食管上括约肌以上部位引起的一系列症状和体征的总称。近年来，咽喉反流（LPR）作为喉癌前病变及喉癌的危险因素受到越来越多的关注，有研究发现喉癌中25％～67％的患者存在反流。目前对喉癌前病变的组织病理学分类应用最多的病理分类标准是2005年WHO分类,根据上皮异型增生程度分级，在一定程度上反映了病变的生物学行为，具体分级为：鳞状细胞增生、轻度异型增生、中度异型增生重度异型增生、原位癌。也有研究者将喉的癌前病变分为：喉角化症、喉黏膜白斑病、喉厚皮病、成人喉乳头状瘤、慢性肥厚性喉炎。在喉癌发生发展的过程中，喉癌前病变是一个不容忽视的阶段。本文将就LPR在喉癌前病变发生中的作用及其机制进行综述。
1.咽喉反流在喉癌前病变发生中的作用
LPR与胃食管反流（GER）病是由胃内容物包括胃酸及胃蛋白酶等异常反流引起，但是发病机制不尽相同。GER与食管黏膜的异型增生密切相关。咽喉黏膜几乎缺乏对胃酸的防御结构，故LPR也可能会造成咽喉部的黏膜不典型增生甚至癌变。支持LPR与喉癌前病变有因果关系较权威的是喉黏膜损伤理论。咽喉反流引起的直接损伤或继发性损伤都可能导致喉部异常。直接损伤是由于反流物中的胃酸、胃蛋白酶或其他消化道成分造成，如胆汁与喉部黏膜的直接接触;继发性损伤可能由于胃酸刺激食管远端黏膜引起迷走神经反射，造成慢性咳嗽和清嗓，从而导致喉部黏膜创伤，继而向黏膜不典型增生及角化转变。
1991年Koufman用双探头pH留置监测的办法，观察到58％的喉癌患者中存在LPR，而且仅仅一次到达咽喉部的反流足以引发咽喉部表面上皮细胞的损伤，首次客观地证实了LPR与癌前病变的关系。Glanz和Kleinsasser也指出胃内容物反复刺激喉部是导致咽喉部黏膜组织发生恶变的原因。2003年Lewin等首次报道LPR可能与喉异型增生及喉癌的发生相关。也有研究表明咽喉反流可能参与慢性喉炎以及声带突肉芽肿、接触性溃疡向喉癌转化的过程。张立红等对13例喉癌前病变的患者研究发现，咽喉及胃食管反流阳性的患者发生率分别为 53.85％和61.53％，均表明反流在喉癌前病变中较多发生。Tae等对29例喉癌患者进行24 ｈ双探头pH 监测发现，喉癌组的LPR发生率比对照组明显增高，差异有统计学意义。倪鑫等对国内声带白斑患者进行术前行24 ｈ喉咽及食管pH监测，发现73.3％的声带白斑患者伴有病理性的食管或咽喉反流，认为LPR可能在黏膜不典型增生及角化形成的病理生理过程中起到协同作用。龚霞等对32例喉鳞状细胞癌的患者肿瘤组织标本中检测胃蛋白酶，结果阳性28例（77.5％），喉癌组织中胃蛋白酶阳性表达率明显高于正常声带组织，提示LPR可能与喉癌存在相关性，可能是喉癌发生的危险因素之一。
吸烟和饮酒是喉癌发病的重要危险因素，但反流因素是否为喉癌前病变及喉癌的独立危险因素仍有争议。Vaezi等的一项病例对照研究提示吸烟和反流是喉癌发病的独立危险因素。EI-Serag等在对美国退伍军人病历资料的回顾性分析中发现，喉癌组的反流发生率明显高于对照组，且其在回顾纳入更多样本的门诊喉癌及下咽癌患者后同样得出了相近结果，同时该研究还通过纳入吸烟和饮酒等多因素分析，认为反流可能是独立的喉癌致病因素。但Lewin等对40例喉部中-重度异型增生和早期喉癌患者进行24 h双探头pH监测，发现85％患者存在LPR，但病理恶性程度和LPR的严重程度并不相关。Koufman对31例喉癌患者统计发现，84％存在LPR，而仅有 58％患者吸烟。Freije等回顾性地分析23例喉癌患者，提出反流病在喉癌发病中起了重要作用，尤其是没有典型的烟酒刺激等危险因素者，而在有烟酒嗜好的患者发病中则可能起到了协同致癌因素。
2.咽喉反流在喉癌前病变发生中的分子机制
反流导致喉癌前病变目前有很多推测，Gabriel 和Jones推测胃酸反流损伤喉咽鳞状上皮的机制可能是长期慢性炎性反应刺激产生氧自由基、活性氮类，引起细胞内酸化，进而通过增殖细胞内信导通路的活化，最终导致细胞内原癌基因的激活。目前认为在胃食管外任何部位检测到胃蛋白酶意味着胃内容物反流至该部位，而在反流的胃内容物对咽喉部黏膜的损伤过程中，胃蛋白酶被认为起主要作用。Kelly等研究证实下咽黏膜在慢性长期的胃蛋白酶接触后会增强上皮细胞的增殖及迁移能力，提示胃蛋白酶在喉癌变过程中可能起到了中介作用。Johnston等在2004年研究发现声带与喉室黏膜CA-Ⅲ蛋白表达较低，认为胃蛋白酶破坏了暴露下的喉上皮的防御，他们又于2009年研究发现胃蛋白酶在非酸性环境下也能损伤咽喉黏膜上皮细胞，它能使咽喉上皮细胞中线粒体和高尔基复合体受损，并且具有细胞毒性，可以明显改变多基因表达水平。后来他还发现反流的胃蛋白酶加快了上皮细胞增殖，改变了与癌相关的27种基因表达变化，也影响与头颈鳞癌相关的22个microRNA的表达，促进了喉细胞的癌变。Sandner等研究发现咽喉反流可促进细胞DNA链断裂，并改变多种金属蛋白酶的表达，指出LPR致使咽喉部细胞基因不稳定，可能改变细胞的微环境并产生适应肿瘤细胞生长的条件。金丹等研究发现病变从喉黏膜白斑发展到声门型喉鳞癌，树突状细胞数量减少，说明癌前病变的喉黏膜炎性反应等因素的持续刺激，使机体的免疫系统受到抑制，导致机体免疫逃逸的发生，导致癌变，因此喉黏膜白斑组织中免疫系统监视功能的减弱是从癌变前的阶段向恶性转变的重要原因之一。
3.抗咽喉反流在喉癌前病变治疗中的地位
Qadeer等研究表明，LPR阳性的患者，经质子泵抑制剂（PPI）抗酸治疗后咽喉部的临床症状及体征，如后连合黏膜的红斑、鹅卵石样增生及声带白斑能得以改善或恢复正常，他们建议对喉癌前病变伴有LPR或GER的患者采用大剂量且较长期的PPI维持治疗，可以减少喉癌前病变的复发或进一步恶化。Simpson等发现对声带白斑伴有LPR的患者给予抗酸治疗，声带黏膜可以完全恢复正常，且停药半年后无复发迹象。Arutiunov等在1例声带白斑患者治疗中也发现抗反酸治疗有效。徐文和Robert认为对于没有发现患癌危险因素但存在咽喉反流的患者应进行癌症监控，长期的抗反流治疗性的患者发生率分别为53.85％和61.53％，均表明反流在喉癌前病变中较多发生。Tae等对29例喉癌患者进行24 h双探头pH监测发现，喉癌组的LPR发生率比对照组明显增高，差异有统计学意义。
LPRD与喉癌前病变及喉癌作为喉部较常见的疾病，他们之间在临床上存在密切的相关性，目前普遍认为，前者作为促进因素，参与了后两者的发病过程，但其分子作用机制有待进一步研究。抗咽喉反流有可能阻断喉癌前病变的病理进程，从而在预防其发病及降低复发率方面具有重要作用。
LPRD与喉癌前病变及喉癌的关系，大多数仅局限描述性或回顾性研究，缺乏前瞻性的随机对照双盲研究，因此，有必要开展多中心的随机对照双盲研究，为揭示LPRD 与喉癌前病变及喉癌的关系提供重要的临床依据。另外，随着分子生物学技术的迅猛发展，如大通量基因测序、基因干扰技术等，借助这些相关技术，有望从基因水平揭示LPRD在喉癌前病变及喉癌发生、发展中的分子机制。
来源：郦振伟,周水洪.咽喉反流和喉癌前病变[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,201752(8):637-638.
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