血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种少见的、十分严重的危及生命的血栓性微血管。近年来，关于TTP的诊治取得了进展，尤其是治疗药物的不断研发为TTP的治疗提供了多种可能。
一、TTP发病机制
TTP分为遗传性TTP和获得性TTP两种，其中获得性TTP根据有无原发病又分为特发性及继发性。TTP 的发病主要涉及ADAMTS13的活性缺乏、血管内皮细胞VWF异常释放、血小板异常活化等病理机制。
遗传性TTP是因为ADAMTS13基因突变导致酶的活性减低甚至缺乏所致。特发性TTP则是因为相关免疫因素导致患者体内存在抗ADAMTS13的自身抗体，从而降低或抑制了ADAMTS13的活性。ADAMTS13 双等位基因的突变、自身抗体对ADAMTS13 的抑制或清除使其丧失了这一功能，即引发了遗传性或获得性TTP。
继发性TTP常因为感染、药物、肿瘤、妊娠、自身免疫疾病、造血干细胞移植等因素引发。这些病因都需要进行鉴别，从而选择正确的治疗方案。
二、TTP的诊断
TTP目前尚缺乏诊断的新标准，需要结合临床表现，实验室检查结果进行综合分析。
◆ 诊断要点
• 具备TTP的临床表现五联征或三联征；
• 典型的血细胞计数变化和血生化改变；
• 血浆ADAMTS13活性显著减低或存在自身抗体；
• 排除溶血尿毒综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征[溶血（H）、肝酶升高（EL）、低血小板（LP）]、Evans 综合征、子痫等疾病。
◆ 临床表现
TTP患者的临床表现复杂而多样，报道仅有20%~40%的患者会出现五联征。
微血管性溶血可以导致患者发生急性心功能障碍，当累及中枢神经系统时，可导致患者出现眩晕、视觉障碍、局部神经症状等，当累及肾脏时可导致患者出现急性肾衰竭。TTP患者血小板减少可以引发出血性症状，常见的表现有淤斑、月经过多、鼻衄、血尿及胃肠失血。部分TTP患者会出现由于胃肠道微血管性缺血导致的腹痛，恶心，以及由溶血引起的发热、黄疸等症状。
◆ 实验室检查
TTP患者会出现血红蛋白降低、血小板计数显著降低、外周血涂片中红细胞碎片明显增高、血清游离血红蛋白增高、血清乳酸脱氢酶（LDH） 增高等异常。有学者将破碎红细胞比例>1%作为诊断TTP的指标之一，同时血小板计数和LDH的水平作为TTP疗效判断和监测复发的重要指标。另外，监测血液样本中ADAMTS13的活性、检测ADAMTS13 的自身抗体的存在已经逐渐成为诊断TTP和划分遗传性或获得性TTP的主要方法，同时可以用于除外溶血尿毒综合征（HUS）、肝素诱导的血小板减少等疾病。
◆ 鉴别诊断
在临床中，尤其需要与同样具血栓性微血管病为主要病理特的溶血尿毒综合征（HUS）进行鉴别。两种疾病的鉴别点包括：
• 发病机制：TTP主要由ADAMTS13减少或活性减低引起，而HUS是由志贺菌感染引起
• 临床表现：TTP以特征性的“三联征”或“五联征”为主要临床表现，肾功能衰竭程度并不严重， 而HUS的病史中常出现有痢疾，同时有着较为严重的肾功能衰竭症状。
• ADAMTS13活性检测也是鉴别诊断中的重要指标。
三、TTP的治疗及管理
◆ 血浆置换
在高度怀疑或诊断明确的情况下，立即开始血浆置换是首要的治疗方法。通常为每次2000 mL （或40~60 mL/kg） 每日1~2 次，对于有神经精神症状，或有心功能不全发生风险的患者，需要采用较大的血浆置换强度。对于血浆置换的循环血量和间隔时间的制定需要同时兼顾患者正在接受的其他治疗方案，以防被血浆置换清除从而减低疗效。若患者血小板计数达到100×109/L至少2 d时，血浆置换即可停止。
◆ 利妥昔单抗
研究已证实了利妥昔单抗治疗新诊断TTP的安全性及有效性。TTP确诊后，应尽早使用利妥昔单抗，才能确保疗效更好。另外，有学者建议在血浆置换后立即给予利妥昔单抗以获得最大的药效，同时避免在利妥昔单抗给药12 h内进行血浆置换，以减少对利妥昔单抗的清除。
◆ 糖皮质激素
对于获得性TTP，建议可在血浆置换的同时使用联合糖皮质激素治疗，甲泼尼龙是目前最为常用的糖皮质激素，并且有前瞻性研究表明，甲泼尼龙较大剂量[10 mg/（kg·d）]的疗效优于标准剂量[1 mg/（kg·d）]相比。
◆ 支持疗法
• 抗血小板药物
血小板达到50×109/L 时，需要口服抗血小板药物，以降低深静脉血栓风险。
• 补充叶酸
由于TTP患者处于溶血状态，补充叶酸能够帮助溶血的恢复
• 输血治疗
可选择输注红细胞悬液来提升患者的血红蛋白，但血小板的输注要非常慎重，目前TTP血小板输注仅应用于出现物理方法不能控制的严重出血症状时。
• 中心静脉置管
对于血小板计数>20×109/L的患者，推荐中心静脉置管，能够为血浆置换提供更为便利的通路，但要严格护理，以防感染。
◆ 遗传性TTP的治疗
利妥昔单抗及糖皮质激素的免疫疗法不适用于遗传性TTP。
若确诊为遗传性TTP，则在急性期给予血浆置换或单独的血浆输注，输注的量推荐为20~40 mL/（kg·d），输注的间隔尚未统一，多数情况需根据实际情况决定；而对于缓解期患者，个体差异较大。部分遗传性TTP患者通过每3~4周1次的血浆输注获得ADAMTS13的补充从而预防TTP临床症状的发生，部分患者仅在有其他刺激因素存在时才需要治疗，比如妊娠或感染等。遗传性TTP患者在得到合适的血浆输注治疗的情况下，可以获得较长的生存期。
◆ 复发及难治性TTP的治疗
复发性TTP是指在首次发病获得缓解后至少30 d后再次发生的TTP。20%~50%的特发性TTP患者会复发，多数复发发生在首次发病后的1~2 年。
预防获得性TTP患者复发是非常重要。有研究显示，利妥昔单抗在复发的3d 内应用能够减少患者达到缓解所需的血浆置换次数，并且能够缩短患者的住院时间；对于有精神神经症状及心功能不全、预后不良的难治性TTP患者，利妥昔单抗也能够获得较好的疗效和较长的无进展生存期。血浆置换联合糖皮质激素、脾切除或免疫抑制剂如环孢素A、长春新碱、环磷酰胺等治疗难治性TTP可能获得一定的疗效。
四、总结与展望
新靶向药物的研发为TTP的治疗带来了多种可能，现阶段研究中的药物有重组ADAMTS13、抗VWF纳米抗体、N-乙酰半胱氨酸、糖蛋白Ⅰb 与VWF相互作用的抑制剂、硼替佐米等。尽管血栓性血小板减少性紫癜发病率较低，但其具有较高的死亡风险。因此，应当引起高度重视。准确诊断，对于不同原因引起的TTP采取血浆输注或置换，应用利妥昔单抗及糖皮质激素等不同的治疗方式，同时加强对症的支持疗法，能够显著改善TTP患者的预后。
Links
