作者：王丽玮、徐浩翔、崔盘根，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所皮肤科
结节性红斑(erythemanodosum，EN)是一种皮下脂肪小叶间的急性、非特异性、炎症性皮肤病，典型表现为发生于胫前、红色或紫红色伴疼痛的皮下结节“。在不同年龄、性别、种族的人群中均可出现EN。EN病因复杂，约半数以上EN患者为特发性(或皮肤型)，病因不明，另一些患者可由多种因素引起，主要包括感染、免疫性和(或)炎症性疾病、肿瘤、药物、妊娠等。EN可为一种独立的皮肤病(特发性)，也可为其他疾病的皮肤表现，现将EN的诊疗进展综述如下。
一、特发性EN
1．临床及病理表现：特发性EN发病高峰为15—40岁，女性好发，男女发病比例为1：4～1：5，根据临床表现可分为急性型及慢性型。急性型较为常见，呈自限性，但易复发，发病前1—3周患者常出现前驱症状，如低热、乏力、肌肉酸痛、咽痛、关节痛等，部分患者出现关节炎的表现；典型皮损为成批出现的伴压痛的红色或紫红色结节，好发于小腿伸侧，多对称分布，其次为大腿、前臂伸侧，偶可累及躯干、颈部和面部；自然病程为3～6周，之后缓慢消退，愈后不留瘢痕。慢性型较少见，典型皮损为游走性或离心性扩展的结节，皮损可互相融合形成大的斑块，多为单侧，双侧者不对称，好发于下肢，面部、躯干、眼部等偶见，皮损疼痛不明显，常无全身症状，多数患者为特发性，病程可长达数月或数年。典型病理改变为小叶间隔性脂膜炎，急性型EN早期为急性炎症改变，纤维间隔水肿，血管内皮细胞肿胀，管周有炎症细胞浸润，排列成花簇状，浸润细胞主要是中性粒细胞，随着疾病发展，淋巴细胞和组织细胞取代中性粒细胞，进一步发展形成肉芽肿，有时可见Miescher放射状肉芽肿特征性表现，但对本病不具有诊断意义。慢性型EN病理改变与急性型EN后期改变相似，但肉芽肿浸润更明显。
2．诊断：根据患者病史和典型表现，特发性EN诊断不难，部分患者需要进行生化指标、影像学和组织病理学等相关检查等。本病需要与Bazin硬红斑、血栓闭塞性脉管炎、皮肤型结节性多动脉炎、结节性脂膜炎等多种疾病鉴别。
3．治疗：主要是对症、支持治疗，包括卧床休息、适当活动，皮损疼痛明显时口服非甾体类抗炎药(NSAIDs)，使用时应详细询问患者药物过敏史、既往治疗史等，因该类药有诱发EN的风险。NSAIDs可缓解疼痛，并通过抑制环氧合酶的形成减少炎症反应，抑制前列腺素生成，同时，NSAIDs可影响T细胞因子的产生，可能有助于缓解EN。有报道使用吲哚美辛100～150mg／d治疗EN有效，也有报道使用萘普生1000mg／d，持续2—3周治疗有效。NSAIDs为FDA认证的C类药物，一般不推荐用于妊娠期。对于抗炎治疗2—4周后未改善的难治患者，可予碘化钾每日900mg，其确切机制尚不清楚，推测可能原因是碘化钾引起肥大细胞释放肝素，肝素有助于降低迟发型超敏反应，也有研究显示碘化钾可抑制中性粒细胞的趋化性，进而调节EN涉及的免疫反应。但FDA认为碘化钾是妊娠期D类药物，易穿过胎盘引起胎儿甲状腺功能减退，因此禁止在妊娠期尤其是孕早期使用。有学者将治疗EN的药物按其有效性的证据强度归纳总结如下：一线治疗药物为NSAIDs和碘化钾；二线药物包括糖皮质激素(包括局部注射和系统使用)、秋水仙碱和羟氯喹；三线药物主要是氨苯砜、霉酚酸酯、沙利度胺和生物制剂如英夫利西单抗等。需要注意的是，上述药物的证据多数来源于病例报道。
二、感染相关性EN
1．链球菌感染：EN发生前2～3周常出现无症状链球菌性咽炎，咽拭子细菌培养常为B型链球菌，抗链球菌溶血素“O”检查和(或)咽拭子培养物PCR检测可发现链球菌感染的证据，有学者建议采用PCR检测代替链球菌相关的其他血清学检查。EN患者出现急性咽炎、有明显发热、白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高和(或)抗链球菌溶血素“O”检查阳性时，根据药敏试验选择青霉素、大环内酯类或喹诺酮类抗生素治疗1～3周，可缩短EN的病程。
2．结核分枝杆菌感染：结核杆菌引起的EN好发于女性，皮损表现无特殊，多在接触活动性原发性结核患者后30d内出现。可伴发热、乏力、下肢水肿等全身症状。当怀疑EN与结核相关时，需要进一步进行皮肤结核菌素(PPD)试验、胸部x片、痰液抗酸染色、血清抗结核抗体、组织或分泌物结核菌培养、结核感染T细胞斑点试验(T—SPOT)等检查。PPD试验强阳性的EN患者，即使缺乏结核感染的特异性证据，也应早期抗结核治疗，可以选择的药物主要包括异烟肼、利福平、利福喷汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，常联合使用2—4种药物，总疗程6～12个月，在最初治疗的1～2个月内，部分患者皮损会增多，应坚持治疗直至皮损消退、全部疗程结束”。
3．麻风分枝杆菌感染：瘤型(LL)或界限类偏瘤型(BL)麻风患者常出现EN，平均发生率分别为15．4％和4．1％。除表现为EN外，还可伴有多个器官受累，如关节肿痛、肝脾肿大等。当怀疑因麻风分枝杆菌引起的EN时，可通过皮屑、淋巴结、鼻腔分泌物及组织液涂片查找麻风分枝杆菌，并对皮损进行活检。新鲜皮肤组织标本和组织液涂片可用于PCR检测麻风分枝杆菌DNA；组胺试验、毛果芸香碱试验和Mitsuda试验均有助于诊断及协助判断预后，但目前开展较少。麻风相关的EN病程迁延，容易复发。麻风分枝杆菌引起的EN应抗麻风治疗并联合其他药物，其中沙利度胺效果肯定，一般予100～200mg／d，有学者对比每日100mg与300mg的疗效，发现第1周时治疗效果相近，但在第7周时低剂量组易复发。低剂量氯法齐明可减少EN的发生频率和发生程度，但起效较慢。雷公藤多用于重度EN及沙利度胺治疗无效的病例。
4．其他分枝杆菌感染：游泳池肉芽肿等分枝杆菌感染也会出现类似EN的皮损，其病理改变为小叶性和间隔性脂膜炎，可伴有中性粒细胞形成的脓肿，抗酸染色和组织培养阳性，为确定治疗方案需要进行细菌培养、菌种鉴定及药敏试验等检查。治疗方面主要是抗感染治疗，必要时选择特发性EN的治疗药物。
5．真菌感染：组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等系统性真菌感染者中约5％的患者会出现EN，常在肺门淋巴结肿大、关节痛和关节炎等系统性感染症状出现前l-2周发生。须毛癣菌、申克孢子丝菌等真菌感染皮肤也能引起EN。真菌感染相关的EN常伴系统症状，病理改变无特殊，诊断难度较大，需要结合患者的病史、检查等综合分析才能确诊，抗真菌治疗后EN可消退。
6．其他：感染人免疫缺陷病毒等的患者也可出现EN，但发生率很低，发生机制仍不清楚，这些疾病与EN之间是偶然并发，还是有必然联系，目前尚无定论。
三、免疫和炎症性疾病相关性EN
1．Behcet病：本病皮肤表现多样，包括丘疹、脓疱、可触及性紫癜和EN等，其中EN发生率为3．3％，部分患者EN可与无菌性毛囊炎同时存在。女性Beheet病患者的EN皮损好发于小腿、臀部和面颈部。大部分患者伴发的EN可随Behcet病的控制而逐渐缓解，若无改善则加强对症治疗(见特发性EN的治疗)。
2．炎症性肠病：主要包括Crohn病和溃疡性结肠炎，该类疾病患者肠外表现的发生率为6％一47％。其中女性Crohn病患者更易合并皮损。目前认为，EN为肠病的反应性皮肤表现，可能与该类患者体内存在免疫异常相关％。炎症性肠病患者EN的皮肤表现、病理改变与特发性EN比较无明显差异，但患者多伴消化道症状，表现为持续反复发作的腹泻、黏液脓血便伴里急后痛，病程迁延4周以上，需行结肠镜检查及多点病变肠段活检，并排除肠结核，有时EN的发生与口服柳氮磺吡啶相关。治疗肠病有效时皮损常可随之缓解。此外，肠病相关性皮病一关节炎综合征(bowel-associateddermatosis-arthritissyndrome)患者也会有EN皮损表现，主要出现在肠吻合术后1～6年，伴血清病样全身症状，EN皮损的病理改变是非瘢痕性间隔性脂膜炎，主要通过手术治疗原发病，系统使用糖皮质激素可快速缓解皮肤及关节症状，口服抗生素可有效改善病情，皮损可随之改善。
3．结缔组织病：部分结缔组织病患者可出现EN皮损。系统性红斑狼疮(SLE)患者出现EN损害少见，国内文献报道其发生率为1．77％，发生机制可能与自身免疫异常导致血管炎性损伤有关。有学者认为，出现EN皮损并伴有SLE相关的免疫学异常，可能提示为特殊类型的红斑狼疮，这些患者EN皮损无特殊性，病理可见间隔性脂膜炎表现，有时可见血管炎改变。干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎患者偶可出现EN损害。原发病控制后，EN可随之消退。
4．结节病：本病临床过程表现多样，分为急性、亚急性和慢性。急性结节病又称为Lofgren综合征，临床少见，主要表现为双肺门淋巴结肿大、急性多关节炎和EN，常伴发热、肌肉痛等，有自限性，病程约6～8周。亚急性和慢性结节病患者中，20％～35％的患者出现皮肤损菩”，多在发病早期，皮肤表现呈多样性，主要分为特异性(肉芽肿)和非特异性两类，EN是最常见的非特异性皮损。女性好发，常伴疼痛，出现EN的患者均有双侧肺门淋巴结或纵隔淋巴结肿大。胸部放射线检查可见肺门和(或)气管旁淋巴结肿大，伴或不伴肺部浸润。结节病为排他性诊断，皮损需取组织病理学检查，结节病引起的EN呈肉芽肿性间隔性脂膜炎，同时应排除可导致肉芽肿性炎症的感染性疾病，进行抗酸染色和真菌培养，必要时进行组织培养。30％～50％的结节病患者可自行缓解，需治疗时首选糖皮质激素，治疗有效后患者的皮损可随之消失。
5．Sweet综合征：12％一17％的Sweet综合征患者下肢出现EN损害，还有部分患者有眼部、关节、肝肾等皮外损害。有学者认为，Sweet综合征典型的水肿性斑块与EN表现属于嗜中性皮病谱中的不同疾病，只是中性粒细胞在皮肤中浸润的深度不同，故两种疾病可以同时发生。还有学者提出Sweet综合征患者出现的EN可命名为Sweet样脂膜炎或皮下型Sweet综合征。诊断主要根据EN皮损特点、好发部位结合患者典型Sweet综合征表现。在治疗方面，无论是Sweet综合征出现EN皮损，还是Sweet综合征合并EN，首选病因治疗，若无明确原因，可选择糖皮质激素、免疫抑制剂等。
圈1结节性红斑(EN)的诊断流程图HCG：人绒毛膜促性腺激素；SLE：系统性红斑狼疮；NSAID：非甾体类抗炎药
四、恶性肿瘤
肿瘤与EN之间的关系尚不清楚，以成人Hodgkin淋巴瘤和白血病患者最易出现EN，儿童患者少见。LaSpina等认为，肿瘤患者出现EN是一种非特异性的皮肤表现。Sullivan等b6认为EN是肿瘤的标志，肿瘤患者的EN皮损表现和组织病理改变与特发性EN相同，当患者出现EN皮损并排除其他相关因素后可诊断，当肿瘤得到有效治疗后，EN随之改善。
五、药物
约占全部EN患者的5％～15％，发病机制可能是机体形成了免疫复合物或出现Ⅳ型超敏反应”。患者在使用可疑药物数天至数年后出现的EN与特发性EN相同，但可伴黏膜受累和全身不适，如发热、关节痛、肌肉痛。可引起EN的药物主要包括抗生素、避孕药和非甾体类抗炎药(NASID)等。药物诱发的EN组织病理改变为小叶间隔性脂膜炎，可见明显的Miescher肉芽肿。诊断药物性EN需要结合患者可疑用药史和典型皮损，停用可疑药物后皮损可自行缓解或易于控制。
六、妊娠
一项对129例EN患者的研究发现，5例(4．6％)为妊娠期发病。与妊娠中后期相比，妊娠前3个月容易出现EN，妊娠期EN与特发性EN的临床表现和病理特征相同。妊娠期EN的治疗应首先选择非药物治疗，如卧床休息和弹力绷带，若疗效不佳，需在权衡利弊的情况下慎重选择药物。
七、其他
有报道，肉芽肿性乳腺炎等患者也会出现EN，但发生率很低，且发生机制仍不清楚。
八、结语
EN病因复杂，发病机制多样，可为一种独立的皮肤病(特发性)，也可为其他疾病的皮肤表现，需要根据病史、表现及相关检查综合诊断，然后在此基础上确定个体化的治疗方案，见图1。在治疗过程中，需要注意：①NSAID、卤素类药物可引起EN，但NSAID及碘化钾治疗EN有效，其原因尚不清楚；②感染相关的EN不代表患者存在活动性感染灶，故抗生素类药物并非常规使用；③部分患者需系统使用糖皮质激素治疗EN时，应首先排除感染、恶性肿瘤等；④治疗Behcet病相关的EN时，秋水仙碱效果好；⑤继发于炎症性肠病的EN患者应避免使用NSAID，以免加重基础疾病或降低治疗效果；⑥去除病因、控制原发疾病是治疗非特发陛EN的关键。
来源：中华皮肤科杂志，2017，50（3）：225-228
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