类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展
摘要：类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，晚期致残率极高，中医上称为“痹症”、“顽痹”等。目前其致病机制尚未完全明确，多种因素参与其发病，也无特效根治方法，基本上均为对症治疗，副作用大，故探索其发病机制、早期诊断和早期治疗对降低患者致残程度具有重要意义，同时，由于中医对RA的研究历史悠久，其辨证治疗有很高的参考价值，中西医结合治疗RA具有巨大潜能。
关键词：类风湿性关节炎，致病机制，治疗方法，综述
Abstract: Rheumatoid arthritis is a kind of systemic autoimmune diseases, with the main clinical manifestation which is chronic, symmetrical and multiple Synovial arthritis and abarticular pathological changes, and its disability rate is extremely high in the later period. However, the pathogenic mechanism of RA has not yet fully been understood, for so many factors partaking, and there is no any high-efficiency or completely curable therapies, basically all symptomatic treatment with large side-effect. Therefore, to explore the pathogenesis, early diagnosis and early treatment to reduce the degree of disability of patients is of great significance. Besides, since the traditional Chinese medicine to RA research has a long history and the differentiation of symptoms and signs treatment has a high reference value, combining the traditional Chinese medicine and modern medicine treatment of RA has great potential.
Key words: Rheumatoid arthritis, pathogenic mechanism, therapeutic method, review
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，其主要特征为关节和关节组织非化脓性炎症，主要表现为关节滑膜炎，基本病理改变为滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久反复发作，造成关节内软骨和骨质的破坏，关节功能障碍，甚至残废。RA好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布，早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩。致畸率极高。患者血清中可以查到多种自身抗体，其中约90%RA患者血清中类风湿因子（rheumatoid factor, RF）检测呈阳性，具较高诊断意义。
在RA发病中，由于细胞因子（白细胞介素-l、肿瘤坏死因TNF-α、干扰素IFN-γ等）可通过抑制红系细胞生长和下调EOP受体表达等方式抑制造血，可造成患者继发性贫血。RA对患者的心脏损害主要为心包炎、心肌病变、心计瓣膜病变和冠状动脉病变（类风湿性冠状动脉炎）等，但临床表现一般较轻微。此外，有临床研究发现，RA患者肾脏损伤率可达100%，大部分与其自身免疫异常有关。
1.类风湿性关节炎的可能发病机制
1.1.遗传因素
RA发病具有较为明显的家族遗传性。研究发现，类风湿性关节炎的发生与一组由遗传决定的MHCⅡ分子有关，人类白细胞抗原(HLA) 的DR、DP和DQ正位于此区域，特别是HLA-DR。在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA—DR的关键性结构成分编码的核甘酸序列。目前认为与RA相关的易感基因包括HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亚型的B链第3高变区70—74位点有相同的氨基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA分子能与相同或相似的抗原肽结合，导致某些T细胞的活化，参与致病。
目前多认为类风湿性关节炎为多基因性疾病，其致病相关基因尚未完全发现，因此仍未能阐明RA的发病机理及对疾病进行预测。
1.2.环境因素
除遗传易感因素外，环境因素对RA的发病亦起到重要作用，有研究发现，多种病毒感染，如风疹病毒、细小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可诱导RA的发生，其机制为在特定遗传背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的具有“共同基序”的外来病原体（如EBV），通过“分子模拟机制”与携带“共享表位”的HLA分子结合，取代了T辅助细胞信号与TNFR家族信号系统反应，激活了T淋巴细胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功能紊乱。
然而，尽管研究CD8+T细胞与EBV抗原之间的反应提示了RA和病毒感染之间存在必然的联系，目前尚缺乏更直接的证据证明病其之间的关联性。
1.3.RA患者体内免疫学变化
RA是以T淋巴细胞特别是Th1细胞介导为核心的自身免疫功能紊乱性疾病，伴活性异常的B淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又可加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环，因此，研究RA发生发展过程中免疫细胞和细胞因子的改变有助于研究其发病机制，并且可从此方面研究相应药物治疗。
RA致病机制在T淋巴细胞的表现主要为Th1/ Th2的失衡，且效应性T淋巴细胞的激活是导致RA炎症反应的首发环节。
Th1细胞激活后，引起一系列的炎症反应，同时可抑制Th2细胞的分化，而Th2细胞具有抗炎效应，可通过分泌IL-4、5、10、13等，抑制单核细胞，促进抗炎性细胞因子释放。因此，调节Th1/ Th2的平衡应是治疗RA的重点。
B淋巴细胞在RA发病过程中参与了自身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴细胞的激活等重要环节，其类风湿性因子RF是针对人或动物IgG分子Fc片段上抗原表位的特异抗体，可与自体、异体或异种IgG形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎症反应。RF在RA诊断中具重要作用。
其他细胞因子：
HLA-G：人体白细胞抗原G，为非经典HLAⅠ类抗原，可抑制NK细胞和CTL介导的细胞裂解，抑制T细胞，促进Th2细胞增殖，降低Th1/Th2的比值，有利于RA的转归。
IL-17：为Th17细胞的表达产物，在RA患者体内高表达，其浓度与疾病严重程度一致，可与IL-1、TNF-α协同刺激关节滑膜细胞表达IL-6、IL-8、MMP等，增强基质金属蛋白酶（MMP-1，3，13），促进软骨蛋白多糖及胶原的降解，造成RA发病进程中的关节破坏。IL-17自身可刺激RA的发生。
VEGF：血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在RA患者体内，大量滑膜细胞的增生压迫血管，导致血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，使滑膜细胞大量表达缺氧诱导分子（HIF），HIF可上调VEGF，使滑膜内血管增生，形成血管翳。因此，在治疗RA的过程中，可通过抑制VEGF来抑制血管生成。
在类风湿性关节炎的炎症反应过程中，还有大量的细胞因子高表达，这些细胞因子与炎症的发生发展有密切联系，因此研究RA细胞因子对理清其机制有重要意义。
1.4.中医学论痹症的发病机制
以整体观念和辨证论治为主的中医认为，痹症，即类风湿性关节炎，是由于外感或内生风、寒、湿、热邪等，或是五脏功能失常，或是久病入络，侵犯经脉，使津血运行不畅，血停为瘀，津凝为痰，痰之既成，胶结于关节筋肉，因此其发生在邪责之于风寒湿热之邪，在脏腑主要责之于脾、肝、肾。
结合现代医学分析，在RA发生的早期，气血津液郁结于关节，因此滑膜充血水肿，甚至有关节腔积液；随后水化痰湿，血停为瘀，痰瘀互阻，凝结成团，对应为纤维蛋白渗出，滑膜纤维化；气血津液平衡破坏后，其内含的有形成分析出，因此有大量炎症细胞浸润，导致滑膜炎；中医认为类风湿性关节炎发病的本质原因是正气虚，气血津液循环乏力，病理产物阻塞更甚，积聚日久化热，热可耗血伤津，炼液为痰，而痰又阻塞脉道，血行不畅，停于脉内而成瘀；痰瘀胶结，缠绵难解，积聚日久，又可生热，热生痰，痰化瘀，形成恶性循环，局部中代谢产物进一步增多，而RA发展过程中滑膜变厚，并向关节腔内突出形成肉芽组织，导致关节面粘连、关节畸形、强直，甚至功能丧失，侵犯关节周围软骨组织可导致脱钙和骨质疏松等。由此可见，RA发病过程中痰瘀贯穿始终，并可与西医中RA的发病过程相对应，证明了中医的痹症论具有一定正确性。
此外，有研究认为，RA的发病与肾虚有关，中医学认为肾主藏精，精能生髓，髓能养骨，肾虚则血气不足，寒湿外侵则瘀血痹阻，也可加重肾虚，造成肾损害，这与临床上RA患者肾脏损伤率有很高的吻合度。由于目前关于RA动物模型采用佐剂或胶原诱导关节，中药治疗疗效不佳，因此，可建立基于肾虚等证型的病证结合动物模型，以适应中医的辨证疗法。
2.类风湿性关节炎的治疗方法
由于类风湿性关节炎的致病机制尚未明确，目前无任何根治方法，一般对已确诊的RA患者采用抗炎治疗，需长期用药，疗效差，副作用大，对肝肾的毒性作用大，故临床用药时必须密切关注患者的肝肾功能。
2.1.西医临床治疗方法
目前多采用倒金字塔模式，即一开始就用多种药物联合治疗，早期使用改善病情药物，控制病情后．逐渐撤药，最后以副作用小的药物维持，由于 RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，近半的关节软骨及骨破坏在此阶段发生，因此倒金字塔模式可较好控制病情，尽可能降低骨关节破坏，后期则可减少药物副作用。
联合方案依次有：非甾体+甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺胺吡啶；非甾体+MTX+抗疟药；非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植物药。
其他生物学治疗药物还包括人体抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体(Adarimumab)和直接选择白介素-1(IL-1)阻断剂阿那白滞素(Kineret，Anakinra)等，可抑制体内的抗炎因子和炎症细胞，减低RA的炎症反应。
2.2.中医临床治疗方法
中医药治疗类风湿性关节炎具有悠久的历史，其疗效较高，副作用低，目前已成为类风湿性关节炎临床用药的研究热点，并取得了较大进展。治疗类风湿性关节炎的中药可分为天然药物和药物活性成分，用药方式有内服、外用、针灸等。
2.2.1.天然用药及中药活性成分
中国的天然用药资源丰富，经几百年的经验所得，具有良好RA治疗效果的中药主要有雷公藤，丹参，山茱萸，栀子，金铁锁，红活麻，一口钟等。
雷公藤：研究最多的RA治疗中药，可减少溶酶体，保护细胞核等结构，减轻滑膜细胞炎症，保护线粒体细胞器及基质纤维，减轻软骨细胞纤维化变性等，是目前治疗RA的首选药；丹参：活血化瘀，消肿止痛，可抑制TNF-α分泌；山茱萸：补益肝肾，收敛固涩，可降低CD4+/CD8+、IL-2的水平及T淋巴细胞转化率；栀子：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒，可下调IL-1β和TNF-α水平；金铁锁：散瘀定痛，怯风除湿，消痈排脓，可提高5-HT、5-HIAA、5-HTP的量，降低多巴胺、去甲肾上腺素的水平；红活麻：可抑制脾T淋巴细胞增殖；一口钟：可降低炎症反应和关节损伤过程的血清NO水平。
为方便研究和提高疗效，目前已研究出大量中药的活性成分，其中主要可分为生物碱类、苷类、萜类和黄酮类。研究最为深入的有青藤碱、川弓嗪、白芍总苷、雷公藤多苷。
青藤碱：清风藤属植物成分，有多年治疗RA历史，可抑制NF-κβ，降低滑膜细胞内TNF-αmRNA及IL-1βmRNA表达，抑制IL-1β、MMP-9表达，促进TIMP-1和TIMP-3的表达，抑制脾淋巴细胞免疫功能，可诱导细胞凋亡。
川弓嗪：可抑制LPS诱导的巨噬细胞表达缺氧诱导因子HIF-1α及分泌血管内皮生长因子(VEGF)，从而降低关节滑膜的血管翳生成。
白芍总苷：为白芍根中的有效组分，可调节免疫，抑制炎症反应，恢复破坏的骨组织，调节滑膜细胞的超微结构，抑制FLS增殖。
雷公藤多苷：为雷公藤的主要活性成分，可抑制细胞免疫，降低外周血清的TNF-α、IL-6水平，降低关节中炎症因子的表达。
2.2.2.其他
蜂针治疗：前蜂针及蜂毒治疗类风湿性关节炎也是中医研究中的热点，蜂毒中的主要活性成分为蜂毒肽。据研究发现，蜂毒肽具有良好的抗炎、消肿和调节个体免疫力的作用，可促进Th细胞向Th2细胞分化，抑制Th1细胞的增殖，可抑制类风湿性关节炎的炎症反应，还可修复破坏的骨组织。临床试验证明，对中重度类风湿性关节炎患者使用蜂针治疗，均取得了较好疗效。
针药结合：临床实践发现，针药结合可提高类风湿性关节炎的治疗效果，但具体机制尚不明确，有理论认为，针灸可提高机体对药物的利用度，针刺特定穴位能够增加血清药物浓度、提高靶器官的敏感性，并使药物有趋向性作用，从而增加疗效，也有理论认为针药结合可以减少药物的毒副作用。
经皮给药：中药经皮给药是将中药的有效成分与适宜的辅料或基质制成膏药类制剂，通过皮肤表面给药，使药物以接近恒定速度渗透皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用 。经皮给药可降低长期服药所引起的胃肠刺激等副作用；无“首过效应”，降低对肝脏的毒副作用。、，也保证了药物活性成分不受损失，提高制剂的生物利用度和治疗效果；药物在皮肤间层还有储存作用，使药物浓度曲线平缓，可较长时间维持稳定持久的血药浓度，起到缓释作用，减少用药次数。其缺点为膏药易脱落，药效作用难检测，难以专性给药等。
3.类风湿性关节炎的分期
美国风湿病学会(ACR) 和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2009年的RA分类标准和评分系统认为：①如果满足受累关节大于10个关节(至少1个小关节)(5分)，同时满足血清学阳性(或滑膜炎病程≥ 6周，或ESR／CRP 升高)，评分≥6分。② 如满足4~10个小关节受累(3分)同时需要满足血清学高滴度阳性，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，评分≥6分。③ 如满足1～3个小关节受累(2分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周+ESR／CRP升高，评分≥ 6分。④ 如满足2～10个中大关节受累(1分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，评分≥6分。只要满足以上任何一种情况，即提示为确定的类风湿关节炎。
为了达到早期诊断和早期治疗的目的，临床上需要更为准确的RA分类标准和鉴别方法，目前主要通过影像学来判断滑膜关节的损害，不适合快速诊断，因此，建立更为完善的诊断方法迫切需要。
4.类风湿性关节炎临床研究及相关问题
类风湿关节炎的发病机制非常复杂，因此对其的研究有非常困难，但随着免疫学的发展，越来越多的细胞因子及其之间的关系被发现，其致病机制终会明确，然而，类风湿性关节炎是一类系统性疾病，在专注于单个细胞因子的研究过程中不应忽视其他因素的影响，这也是目前分子医学对其他疾病研究所应注意的问题。另一方面，虽然中医对类风湿性关节炎的研究及治疗都具有较大的优势，其整体观念值得目前临床研究借鉴，但是，由于诊断标准的不统一，各家说法不一，造成理论繁多而实验案例数少，说服力度不强，也妨碍了研究的深入。因此，对于中医而言，构建一个统一的诊断治疗标准意义重大。
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